Existe evidencia convincente de que los CoV pueden usar múltiples vías para ingresar a la célula huésped. La entrada del SARS-CoV en las células podría ocurrir por fusión directa de envolturas con la membrana plasmática en la superficie celular. También puede aprovechar la maquinaria endocítica de la célula diana. El SARS-CoV entra en las células por vías endosómicas, donde la proteína S se activa para la fusión por una proteasa similar a la tripsina en un entorno endosómico ácido. También existe la posibilidad de una entrada no endosómica de un virus en la célula huésped. Aquí, las proteasas, como la tripsina y la termolisina, promueven el acceso de las células del SARS-CoV directamente desde el sitio donde este virus se adsorbe en la superficie celular.